De voorname rol hierbij van Willem van Oranje (1533-1584) is ondertussen genoeg bekend geworden. Historische feiten die iedereen in de oren klinken, zijn de beeldenstorm van 1566 - die mede aanleiding gaf tot het optreden van Alva (1507-1582) en zijn Raad van Beroerten, door het volk ook "Bloedraad" genoemd, de onverwachte inname van Den Briel door de Watergeuzen in 1572, de Spaanse Furie in 1575, de Pacificatie van Gent in 1576, ...
Geleidelijk aan traden meer en meer Hollandse en Zeeuwse steden tot de opstand toe. Vanaf 1576 hadden in tal van steden in het Zuiden, en soms met geweld, de calvinisten het bestuur in handen genomen. Ook die zouden in verzet komen tegen Filips II en zijn landvoogden. Gent was in dit opzicht toonaangevend tijdens de jaren 1576-1584. Niet zonder reden werd deze stad een tweede Genève genoemd. Het calvinistisch bestuur trad op sommige ogenblikken even gewelddadig op tegen de katholieken, als voorheen de Raad van Beroerten tegen de protestanten. Ook in Antwerpen, Brussel, Mechelen en andere belangrijke steden namen militante hervormers het heft in handen.
Hun fanatisme had tot gevolg dat niet alleen de katholieken, maar ook personen die zich in geloofszaken en in de politiek gematigd opstelden, zich bedreigd voelden en aan verweer dachten. Ontevreden katholieke edellieden, vooral in de franssprekende provinciën, begonnen plannen te smeden om de calvinisten te verdrijven. Ze werden de "Malcontenten" genoemd. Hun gezamenlijk streven resulteerde op 6 januari 1579 in een overeenkomst tussen Artezië, Henegouwen en Douai: de Unie van Atrecht.
Weliswaar werd ondermeer het vertrek van de Spaanse troepen geëist, evenals het herstel van de aloude privilegiën, maar tevens werden het behoud van het katholicisme en de gehoorzaamheid aan de koning van Spanje bevestigd. Weldra zouden ook Luxemburg, Namen en Limburg zich hierbij aansluiten. De Unie van Atrecht kreeg vrijwel onmiddellijk een repliek, op 23 januari 1579 met de Unie van Utrecht, die tot doel had een grote defensiegemeenschap te smeden tegen Spanje.
Buiten de gewesten boven de Grote Rivieren (Schelde, Maas en Rijn) -in de eerste plaats Holland en Zeeland - sloten ook niet weinig Zuidnederlandse steden zich aan bij de Unie van Utrecht, onder meer Gent, leper, Antwerpen, Brugge, Lier, Breda, Venlo en Mechelen. Dit maakt duidelijk dat toen het grootste deel van de Nederlanden voor de Spaanse kroon dreigde verloren te gaan.
Dit zou veranderen wanneer Filips II in hetzelfde jaar zijn neef Alexander Farnese, hertog van Parma, aanstelde tot landvoogd van de Nederlanden. Reeds enige tijd voordien was deze bekwame veldheer en handig diplomaat als bevelhebber der Spaanse troepen in onze gewesten bedrijvig geweest en had hij een duidelijk inzicht verkregen in de hachelijke toestand. Vanuit de gebieden die door de "Malcontenten" werden gecontroleerd, begon hij met taai doorzettingsvermogen en ook met veel diplomatie de "reconquista" van de Nederlanden. In november 1581 werd Doornik veroverd en in 1582 capituleerde Oudenaarde.
In 1583 kwamen een aantal Vlaamse steden en gebieden aan de beurt: Hulst, Sas van Gent, het land van Waas, Veurne, Nieuwpoort, Duinkerken en Aalst. Grote steden liet Farnese voorlopig ongemoeid; hij sloot ze af van hun omgeving en blokkeerde op die manier de toegangswegen langs waar hulp en proviand kon worden aangevoerd.
Deze taktiek wierp vruchten af. leper capituleerde op 7 april 1584 en Brugge een goede maand later op 20 mei, nagenoeg zonder bloedvergieten. Gent zou langer standhouden: pas op 17 september gaf de stad zich over, uitgeput en uitgehongerd. Intussen had Farnese ook een aantal Brabantse steden bedwongen. 's-Hertogenbosch reeds in 1579, Breda, Lier en Ninove in 1580, in 1584 kwamen Herentals en Vilvoorde aan de beurt en in 1585 Brussel en Mechelen. Door al deze veroveringen geraakte Antwerpen vrijwel geïsoleerd.
De belegering begon op 3 juli 1584. Weldra werd over de Schelde een vlotbrug gelegd die toeliet troepen van de ene oever naar de andere over te brengen, maar vooral tot doel had de aanvoer van schepen met versterkingen en levensmiddelen te verhinderen. Op een gegeven ogenblik lieten de belegerden schepen vol met springtuig met het tij stroomafwaarts drijven tegen de brug aan.
De ontploffing sloeg een bres, maar de kans werd verkeken om er schepen doorheen te loodsen die de ingesloten stad konden bevoorraden. Toen bleek dat de voedselvoorraad in korte tijd ontoereikend zou worden, werd besloten onderhandelingen aan te knopen met Alexander Farnese in diens legerkamp te Beveren. Tenslotte werd daar op 17 augustus 1585 de overgave van Antwerpen ondertekend. Voor het stadsbestuur tekende onder meer Filips van Marnix van Sint-Aldegonde (1540-1598), die als buitenburgemeester speciaal met de verdediging van de stad was belast. Door de capitulatie van Antwerpen beheerste Alexander Farnese het grootste gedeelte van de Nederlanden, meer bepaald het ganse zuidelijke gebied tot aan de Grote Rivieren. Enkele steden die binnen dit territorium nog in handen van de rebellen waren, zoals Nijmegen, Grave, Megen en Geertruidenberg, werden weldra eveneens tot overgave gedwongen (1585-1589). Hiermee hield echter de reconquista op. De plannen van Farnese om verder in het Noorden door té stoten werden doorkruist door de ambitieuze wereldpolitiek van Filips II, die aan zijn landvoogd nieuwe taken opdroeg. Vooreerst, de verovering van Engeland, die echter niet plaatsvond wegens de smadelijke nederlaag van de "Invincibile Armada", de onoverwinnelijke Spaanse vloot die door de Engelsen werd gekelderd. Daarna moest Farnese met zijn troepen tussenbeide komen in de Franse godsdienstoorlog tegen Hendrik IV (1553-1610). Tijdens deze militaire operaties, die evenmin succes kenden, stierf hij in 1592.
Door de capitulatie van Antwerpen, het sluitstuk van de reconquista, werd de politieke scheiding der Nederlanden een feit. Verdere veldslagen, belegeringen, veroveringen en heroveringen van steden zouden de grenzen tussen Noord en Zuid weliswaar nog meermaals over en weer schuiven - wat uiteindelijk voordelen opleverde voor de Verenigde Provinciën - maar globaal toch niets meer zou wijzigen aan de toestand die na 1585 was ontstaan. Met uitzondering van de jaren van het Twaalfjarig Bestand (1609-1621), zouden de militaire operaties nog tot 1648 voortduren, het jaar waarin door het afsluiten van de Vrede van Munster (of van Westfalen) de scheiding tenslotte ook "de jure" door Spanje werd erkend.
Tot de voorwaarden die Farnese oplegde aan de steden die hij in zijn greep kreeg, behoorde telkens de bepaling dat aan de protestanten gedurende enkele jaren de tijd werd vergund om zich te bekeren tot het katholicisme. Indien ze dat niet wensten te doen, moesten ze het land verlaten, na tevoren hun goederen vrijelijk te hebben verkocht. Deze werden dus ditmaal niet in beslag genomen, zoals vroeger herhaaldelijk was gebeurd. Intussen werden de protestanten ook niet lastig gevallen, tenzij hun optreden in het openbaar daar aanleiding toe zou geven. Meestal kregen ze twee jaar de tijd, hetzij om zich te "reconciliëren", hetzij om het land te verlaten. Alleen in Antwerpen werd de termijn op vier jaar gebracht. De keuze waarvoor de protestanten aldus werden geplaatst, heeft aanleiding gegeven tot een laatste en ditmaal massale emigratiegolf vanuit de Zuidelijke Nederlanden.